ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ АТЕРОТРОМБОТИЧЕСКОГО РИСКА ПРИ ОЖИРЕНИИ И ТРОМБОФИЛИИ

Согласно данным ВОЗ, за последние 25 лет распространенность ожирения увеличилась вдвое. На данный момент насчитывается более 1,5 млрд человек с избыточной массой тела, среди которых 200 млн мужчин и 300 млн женщин страдают различной степенью ожирения. Если частота ожирения будет увеличиваться в той же прогрессии, то к 2030 г. 57% взрослого населения нашей планеты будут иметь избыточную массу тела или ожирение. По данным большого числа научных исследований, ожирение снижает общую продолжительность жизни, ассоциировано с развитием сердечно-сосудистых заболеваний и даже может являться причиной смерти [43]. Ожирение играет центральную роль в патогенезе метаболического синдрома, который, в свою очередь, увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний в 1,5-3 раза [38].

Неоднократно была описана связь ожирения и ишемической болезни сердца, причинами развития которой являются характерные для ожирения провоспалительный и протромботический статусы, способствующие дисфункции эндотелия и развитию атеросклероза [9,31]. Локальный воспалительный процесс в интиме сосудов у пациентов с ожирением возникает в результате длительного воздействия высоких уровней холестерина и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), частицы которых проникают в интиму сосудов, связываются с протеингликанами, что впоследствии приводит к модификации эндотелиальных и гладких мышечных клеток сосудов. Модифицированные клетки начинают продуцировать провоспалительные молекулы и цитокины. Данная провосполительная среда привлекает и трансформирует прибывшие в очаг воспаления моноциты в макрофаги. Макрофаги проникают в интиму сосудов, поглощают и накапливают проникшие туда липидные частицы, и, в конечном итоге, превращаются в пенистые клетки. Накопление воспалительных клеток и макрофагов с липидными частицами в интиме сосудов вызывает синтез протеинов экстрацелюлярного матрикса, приводит к образованию фиброзной капсулы и способствует дальнейшему накоплению липидов, что, в свою очередь, приводит к некрозу макрофагов и клеток гладкой мускулатуры сосудов и разрушению сосудистой стенки [40]. Увеличение липидно-некротичекого ядра приводит к истончению фиброзной капсулы и повышает уязвимость атеросклеротической бляшки. Если данный процесс прогрессирует, то происходит разрыв фиброзной капсулы и компоненты липидно-некротического ядра попадают в кровеносное русло и приводят к образованию тромбов в просветах сосудов. В конечном итоге атеротромботический процесс приводит к манифестации ишемической болезни сердца [10].

По данным ряда исследований, у людей с ожирением отмечено повешенное содержание макрофагов в жировой ткани, нарушение взаимодействия между макрофагами и адипоцитами является основной причиной развития дисфункции последних. Выделяют два типа макрофагов, представленных в жировой ткани: М1 – активируемые интерфероном гамма и секретирующие провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α), М2 – активируемые интерлейкином-4 и интерлейкином-3 и секретирующие противовоспалительные цитокины (ИЛ-10) [15,45]. Однако известно, что у лиц без избыточной массы тела в жировой ткани преобладает М2-фенотип макрофагов, а у лиц с ожирением – М1-фенотип соответственно [39].

Избыток жировой массы повышает уровень внутриклеточных липидов и приводит к гипертрофии и гиперплазии адипоцитов [46,23]. Образование большого количества адипоцитов ведет к повышенному содержанию свободных жирных кислот, обладающих проатерогенным эффектом на клетки эндотелия, макрофаги и клетки гладкой мускулатуры сосудов, и ингибированию антилиполитической активности инсулина [13]. Свободные жирные кислоты также связывают неспецифический иммунный толл-подобный рецептор-4 макрофагов, активируют нуклеарный фактор каппа-В и, следовательно, увеличивают продукцию ФНО-α. Продукция макрофагами ФНО-α в дальнейшем индуцирует липолизадипоцитов и увеличивает концентрацию молекул адгезии на поверхности адипоцитов и моноцитов, привлекает моноциты в жировую ткань и способствует их дифференциации в макрофаги. Таким образом, увеличение продукции ФНО-α макрофагами приводит к образованию паракринного порочно круга, ведущего к развитию хронического провоспалительного статуса [21].

Повышенный уровень свободных жирных кислот оказывает патологическое воздействие и на сосудистую стенку, вызывая апоптоз эндотелиальных клеток, индуцирующий экспрессию ФНО-α, ИЛ-8, молекул клеточной адгезии и, как следствие, привлечение моноцитов в эндотелий. В результате данных процессов происходит пролиферация гладкомышечных клеток сосудистой стенки и синтез компонентов внеклеточного матрикса, способствующий задержке в интиме сосуда ЛПНП и формированию атеросклеротической бляшки [49].

Чрезмерное накопление липидов в клетке вызывает эндоплазматический и митохондриальный стресс, проявляющийся в нехватке эндоплазматического протеина, формирования жировых капель, повышение уровня лактата, разобщение окислительный процессов в митохондриях и продукции реактивных форм кислорода и свободных радикалов. Таким образом, наблюдаемое при ожирении внутриклеточное повреждение адипоцитов трансформируется путем воздействия повышенного уровня ФНО-α, адипокинов и медиаторов воспаления в системный воспалительный ответ [16,23].

Адипоциты также секретируют адипокины, семей­ство гормонов-модуляторов метаболизма и воспаления, наиболее важными из которых являются лептин и адипонектин. Адипонектин, основной протеин, секретруемыйадипоцитами, обладает антиатеросклеротическим и противовоспалительным действием [24,22]. Адипонектинингибурует продукцию ФНО-α и ИЛ-6 адипоцитами и эндотелиальными клетками, снижает экспрессию молекул адгезии на поверхности этих клеток, блокирует накопление липидов и трансформацию макрофагов в пенистые клетки, ингибирует обусловленный ЛПНП местный оксидативный стресс и пролиферацию эндотелия, снижает образование свободных радикалов и стимулирует синтез эндотелием оксида азота [35]. Адипонектин также обладает и антитромботическим действием. В исследованиях на мышах было доказано, что повышенная экспрессия адипонектина замедляет тромбообразование [29].

Наблюдающаяся при ожирении перестройка местных нейроэндокринных механизмов и повышенный оксидативный стресс приводят к снижению продукции протеинов жировой тканью, в т.ч. и адипонектина [33]. Таким образом, снижение уровня адипонектина приводит к увеличению воспаления, привлечению в очаг воспалительных клеток и росту атеросклеротических бляшек.

Лептин является впервые описанным адипокином. Он продуцируется белой жировой тканью и регулирует потребление пищи, уровень гормонов и медиаторов воспаления. Лептин воздействует на гипоталамус, снижая аппетит и регулируя расход энергии. Отмечено, что при ожирении уровень лептина повышен и наблюдается относительная лептинорезистентность, происходит повышенная экспрессия эндотелием ФНО-α, ИЛ-2 и ИЛ-6, привлечение эндотелием моноцитов, пролиферация и гипертрофия гладкомышечных клеток сосудов, продукция матриксной металлопротеиназы-2 (MMP2) [20].

Помимо адипокинов, адипоцитами осуществляется синтез целого ряда воспалительных цитокинов, таких как ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, матриксные металлопротеиназы (MMP), способные разрушать белки внеклеточного матрикса, и их ингибиторы (TIMP). По последним данным, жировая ткань продуцирует до 30% цитокинов данного типа. ИЛ-6 повышает поверхностную адгезию эндотелиальных клеток, снижает продукцию адипонектина и активность липопротеинлипазы, увеличивая поглощение липидов макрофагами и их трансформацию в пенистые клетки, что в итоге приводит к формированию атеросклеротической бляшки [27].

Другим важным патогенетическим фактором атеротромбогенеза при ожирении является гиперактивность тромбоцитов и снижение их чувствительности к влиянию антиагрегантов. Причем данные тромбоциты обладают повышенными адгезивными и агрегационными характеристиками как в ответ на стимулирующий агент, так и спонтанными. Среди множества причин данного феномена отмечают следующие: повреждение мембраны тромбоцитов, повышенную экспрессию поверхностных рецепторов для молекул адгезии, снижение текучести поверхностной мембраны, нарушение метаболических процессов внутри тромбоцитов. К повреждающим факторам, наблюдающимся при ожирении и приводящим к гиперактивности тромбоцитов, также относится оксидативный стресс [13]. В результате гиперактивности тромбоцитов происходит мобилизации кальция, повышенный синтез и секреция тромбоксана [8,9].

В норме активность тромбоцитов регулируется эндотелиальным оксидом азота и простогландином-I2, посредством интратромбоцитарного синтеза ц-АМФ. Ожирение приводит к нарушению данной регуляции и снижению NO и простагландин-I2-зависимого синтеза с-АМФ. Снижение массы тела способствует нормализации данной регуляции и увеличению антиагрегантного воздействия на тромбоциты [5].

У лиц с абдоминальным типом ожирения замечен более высокий уровень таких провоспалительных медиаторов как CD40L и P-селектин, реализующих свое протромботическое действие посредством активации тромбоцитов [17,42].

Независимым фактором риска атеротромботических и сердечно-сосудистых осложнений у лиц с ожирением в клинической практике является такой тромботический индекс, как средний объем тромбоцитов. Считается, что увеличение данного индекса сопряжено с повышением реактивности и агрегации тромбоцитов [12]. Увеличение объема тромбоцитов происходит под влиянием воспалительного статуса, при котором выделяется ряд цитокинов, нарушающих созревание мегакариоцитов и формирование тромбоцитов [6]. Доказано, что повышенный уровень ИЛ-6, также характерный для ожирения, оказывает повреждающее воздействие на морфологию и реактивность тромбоцитов, полученных из костного мозга [50]. В опытах на животных была продемонстрирована взаимосвязь увеличения числа и среднего объема тромбоцитов, ожирения, инсулинорезистентности, гипергликемии, нарушения мегакариопоэза и повышенного риска тромбозов [25,26].

Висцеральное ожирение и величина ИМТ оказывают влияние не только на количество и объем тромбоцитов, но и на агрегационные свойства, посредством увеличения уровня такого маркера воспаления, как С-реактивный белок, реализующий свое атеротромбогенное действие через описанные ранее механизмы: повышает экспрессию молекул адгезии на поверхности эндотелия и стимулирует продукцию воспалительных цитокинов – ФНО-α и ИЛ6 макрофагами [37].

Протромботическое влияние на тромбоциты также оказывает лептин, единственный адипокин, чьи специфические рецепторы были выявлены на поверхности тромбоцитов. Было доказано, что высокие концентрации лептина потенцируют агрегационные способности тромбоцитов [14].

Дополнительное прокоагуляционное влияние тромбоцитов на поверхностные фосфолипиды эндотелиоцитов оказывают тромбоцитарные микрочастицы, выделяющиеся из мембранных пузырьков активированных тромбоцитов, способствующие образованию комплекса ферментов свертывание крови и выработки тромбина. По данным ряда исследований, количество тромбоцитарных микрочастиц напрямую коррелирует с ИМТ и окружностью талии, и имеет обратную корреляцию со снижением веса [39].

Образование и распад фибрина происходит под контролем системы коагуляции и фибринолиза, которые связаны между собой реципрокными связями [34].

Инициатором запуска внешнего пути коагуляции является тканевой фактор (TF) – мембранный гликопротеин, связывающийся с активированным коагуляционным фактором VII. Комплекс TF-фактор коагуляции VII активирует коагуляцинонный фактор X и способствует образованию тромбина, в конечном итоге приводя к формированию фибриновой сетки и привлечению тромбоцитов.

Ряд клинических исследований показал увеличенную активность комплексов TF – фактор коагуляции VII и обусловленную тканевым фактором гиперкоакуляцию у пациентов с ожирением [36]. Также у данных пациентов была выявлена экпрессиямРНК тканевого фактора в адипоцитах и клетках адвентиции окружающей сосуды [47]. Повышеный уровень TF, комплексов TF-фактор коагуляции VII, фрагментов протромбина, обуславливающий протромботический статус у пациентов с ожирением, прямо пропорционален ИМТ и подвергается редукции при снижении веса [30]. Более того, было доказано, что лептин увеличивает экспрессию тканевого фактора в периферических мононуклеарных клетках, подтверждая связь гиперлептинемии и протромботического статуса у пациентов с ожирением [41].

Повышенный уровень других компонентов коагуляционного каскада, таких как фибриноген, фактор коагуляции VIII, комплексы тромбин-антитромбин III, фактор фон Виллебранда, также наблюдается при ожирении. Считается, что адипокины и цитокины, секретированные гипертрофированными и гиперплазированнымиадипоцитами, приводят к нарушению печеночного метаболизма и увеличению секреции факторов коагуляции [39]. В том числе возрастает и уровень фибриногена, ввиду его повышенного синтеза печенью в условиях индуцированного ИЛ-6 воспалительного статуса, характерного для пациентов с ожирением. Уровень фибриногена, фактора коагуляции VIII, белка острой фазы также пропорционален ИМТ и подвержен снижению при потере веса [19].

Фибринолитическая система представлена неактивным проферментом – плазминогеном, переходящим в свою активную форму для расщепления фибрина – плазмин. Этот процесс запускается под действием двух активаторов: тканевого активатора плазминогена (tPA) и урокиназного активатора плазминогена (uPA). tPA секретируется эндотелием и циркулирует в крови в своей активной форме, активность которой увеличивается в присутствие фибрина до 500 раз. uPA секретируется почками и циркулирует в своей неактивной форме, переходящей в активную под действием плазмина. Плазмин, в свою очередь, расщепляет фибрин на Д-димеры и другие продукты распада. Регуляция фибринолитической системы осуществляется на двух уровнях: ингибированием активаторов плазминогена (PAI-1) и ингибированием плазмина α-2-антиплазмином [32].

Большое число клинических исследований подтверждает повышенный уровень PAI-1 и снижение фибринолитической активности у пациентов с ожирением, в особенности с абдоминальной формой. Считается, что повышенный уровень гормонов и цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, ангиотензин-2 и др.) наблюдающийся при ожирении, нарушает аутокринную и паракринную регуляцию жировой ткани и приводит к повышенному синтезу PAI-1. Наибольшей секреторной активностью и продукцией PAI-1 обладают гипертрофированные адипоциты абдоминальной зоны. Была выявлена прямая корреляция между уровнем PAI-1, tPA, фибриногеном и ИМТ. Снижение массы тела у пациентов с ожирением приводило к нормализации показателей фибринолитической системы [44].

Другим модулятором фибринолиза, уровень которого также повышается при ожирении, является ингибитор фибринолиза активируемый тромбином (TAFI).

TAFI удаляет аргининовые и лизиновые остатки с С-терминального конца фибрина, участвующего в связывании с tPA и плазминогеном, и, таким образом, ослабляет фибринолиз [7].

Комбинация повышенного уровня TAFI и PAI-1 при ожирении обуславливает наблюдающийся у данных пациентов гипофибринолитический фенотип и их склонность к гиперкоагуляции.

В последнее время появляется все больше эпидемиологических и клинических исследований, свидетельствующих о взаимосвязи ожирения и венозной тромбоэмболии [3]. По данным ряда научных работ, риск венозной тромбоэмболии увеличивается вдвое у лиц с ИМТ более 30 кг/м2, данная взаимосвязь значительно усиливается с увеличением ИМТ [18]. Таким образом, патогенетической основой увеличения риска венозной тромбоэмболии у пациентов с ожирением является избыток жировой ткани, который наряду с такими факторами, как провоспалительный статус, оксидативный стресс и нарушение синтеза факторов коагуляции может также значительно увеличивать риск артериальных тромбозов и случаев повторной тромбоэмболии [5]. Метаболический синдром ассоциирован с венозной тромбоэмболией, более того, отдельные компоненты данного синдрома, являющиеся следствием ожирения, демонстрируют наиболее сильную патогенетическую связь с тромбозами [48].

Независимым фактором риска тромбоэмболизма также является тромбофилия. Тромбофилическое состояние возникает как следствие патологии отдельных факторов свертывающей, противосвертывающей и фибринолитической систем, а также патологии сосудов и гемодинамических нарушений в организме. Наиболее распространенной формой приобретенной тромбофилии является антифосфолипидный синдром (АФС), в основе которого лежат аутоиммунные реакции к нативным фосфолипидам, широко распространенным в мембранах большинства клеток. Протеины, участвующие в инициации и контроле свертывания крови (В2-гликопротеин 1, протромбин, аннексин V, активированный протеин С, протеин S, тромбомодулин, активатор плазминогена тканевого типа кинниногены, прекалликреин, фактор XI, фактор VII/VIIa, фактор XII, компоненты комплемента H и C4b), могут стать мишенями антифосфолипидных антител (АФА), реализуя патологические эффекты через тромботические механизмы [50].

Генетические формы тромбофилии составляют ряд мутаций и полиморфизмов, активирующих тромбообразование, нарушающих противотромботические механизмы и систему фибринолиза. Среди наиболее распространенных форм генетических тромбофилий выделяют мутацию фактора V Leiden, мутацию протромбина, мутацию MTHFR C677T, дефицит протромбина, полиморфизм гена PAI-1, фактора XII, дисфибриногенемию, синдром липких тромбоцитов, дефициты протеина С, протеина S, АТ III и др. [1].

Отдельное внимание заслуживает гипергомоцистеинемия, в т.ч. и вследствие широко распространенной в России мутации гена MTHFR C677T, ассоциированной с развитием данной патологии. Гипергомоцистеинемия, индуцируя образование свободных радикалов и продуктов перекисного окисления липидов, создает условия для развития оксидативного стресса, повреждения эндотелия сосудов, формирования атероза, утолщения интимы сосудов и тромбозов. Кроме того, при гипергомоцистеинемии в условиях оксидативного стресса образуется огромное количество антигенных мишеней для АФА (окисленных липидов), что дополнительно усиливает поражение сосудистой стенки и тромбообразование [2].

Особое клиническое значение приобрело сочетание различных форм тромбофилии: одного или нескольких генетических дефектов гемостаза с гипергомоцистеинемией и циркуляцией АФА. Такое сочетание многократно увеличивает риск развития тромбоэмболии. Скрытые генетические тромбофилии и циркуляция АФА являются пусковым механизмом повреждения эндотелия, нарушения регуляции тонуса сосудистой стенки, увеличения тромбогенного потенциала, влияют на состояние микроциркуляции и способствуют развитию эндотелиопатии. При эндотелиопатии снижается выработка эндотелиоцитами естественных антикоагулянтов и оксида азота и усиливается высвобождение индукторов активации тромбогенеза, способствующих образованию тромбина, фибрина, тромбоцитарных агрегатов [11].

Еще одним независимым фактором тромбоэмболии является беременность. При этом, по данным ряда американских авторов, у 20% женщин на момент беременности отмечается ожирение, и в целом диагностируется у 30% женщин репродуктивного возраста. Во время беременности и в послеродовом периоде риск тромбоэмболии повышается в 4-5 раз по сравнению с состоянием до беременности. В 80% случаев имеет место венозная тромбоэмболия и возникает с частотой 0,49-1,72 на 1000 беременностей. Физиологическая беременность сопровождается выраженным повышением уровня фибриногена и таких факторов свертываемости крови, как VII, VIII, X и фактор фон Виллебранда, при относительно неизменном уровне фактора II, V и IX. Стоит отметить, что концентрация ингибитора активатора плазминонгена 1-го типа (PAI-1) возрастает пятикратно. Во время III триместра отмечается значительное увеличение уровня PAI-2, продуцируемого плацентой. Показатели тромбиновой генерации, такие как комплексы протромбин F1+2 и тромбин-антитромбин (ТАТ) также повышаются. Данные изменения, способствующие развитию гиперкоагуляционного состояния во время беременности, начинаются с момента зачатия и могут в определенной степени сохраняться еще более 8 недель после родов [28].

Вопрос о назначении противотромботической терапии должен быть рассмотрен не только в отношении пациентов с диагностированным венозным тромбозом или имеющих тромбоз в анамнезе, но и при наличии таких независимых факторов риска тромбоэмболии, как тромбофилия, ожирение, метаболический синдром, особенно если они сочетаются с беременностью. Препаратами выбора для таких пациентов во время беременности являются низкомолекулярные гепарины, не проникающие через плацентарный барьер и признанные безопасными.

Имеется небольшое количество научных работ, рассматривающих снижение избыточной массы тела, как фактор профилактики риска венозной тромбоэмболии у лиц с ожирением [4]. Однако необходимы дальнейшие исследования, которые позволят более полно судить о протромботических тенденциях, характерных для пациентов с ожирением и метаболическим синдромом, и разработать клинические рекомендации и руководства по ведению данной группы пациентов.

1. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Антифосфолипидный синдром – иммунная тромбофилия в акушерстве и гинекологии. М. 2013; 485с.
2. Макацария А.Д., Белобородова Е.В., Баймурадова С.М., Бицадзе В.О. Гепергомоцистеинемия и осложнения беременности. М. 2007; 216 с.
3. Ageno W., Becattini C., Brighton T. et al. Cardiovascular risk factors and venous thromboembolism: a meta-analysis. Circulation. 2008; 117: 93-102.
4. Aguilera C.M., Ramirez-Tortosa M.C., Mesa M.D., Gil A. Protective effect of monounsaturated and polyunsaturated fatty acids on the development of cardiovascular disease. Nutr Hosp. 2001; 16: 78-91.
5. Allman-Farinelli M.A. Obesity and venous thrombosis: a review. SeminThrombHemost. 2011; 37: 903-907.
6. Anfossi G., Russo I., Trovati M. Platelet dysfunction in central obesity. NutrMetabCardiovasc Dis. 2009; 19: 440-449.
7. Aubert H., Frere C., Aillaud M.F. et al. Weak and non-independent association between plasma TAFI antigen levels and the insulin resistance syndrome. J ThrombHaemost. 2003; 1: 791-797.
8. Badimon L., Hernandez Vera R., Vilahur G. Atherothrombotic risk in obesity. Hamostaseologie. 2013; 33: 259-68.
9. Badimon L., Storey R.F., Vilahur G. Update on lipids, inflammation and atherothrombosis. ThrombHaemost. 2011; 105 (1): 34-42.
10. Badimon L., Vilahur G. Coronary atherothrombotic disease: progress in antiplatelet therapy. Rev EspCardiol. 2008; 61: 501-513.
11. Battinelli E.M., Bauer K.A. Thrombophilias in pregnancy. HematolOncolClin North Am. 2011 Apr; 25 (2): 323-33.
12. Bavbek N., Kargili A., Kaftan О. et al. Elevated concentrations of soluble adhesion molecules and large platelets in diabetic patients: are they markers of vascular disease and diabetic nephropathy? ClinApplThrombHemost. 2007; 13: 391-397.
13. Boden G. Obesity and free fatty acids. EndocrinolMetabClin North Am. 2008; 37: 635-646.
14. Corsonello A., Perticone F., Malara A. et al. Leptin- dependent platelet aggregation in healthy, overweight and obese subjects. Int J ObesRelatMetabDisord. 2003; 27: 566-573.
15. Davi G., Guagnano M.T., Ciabattoni G. et al. Platelet activation in obese women: role of inflammation' and oxidant stress. JAMA. 2002; 288: 2008-2014.
16. De Ferranti S., Mozaffarian D. The perfect storm: obesity, adipocyte dysfunction, and metabolic consequences. Clin Chem. 2008; 54: 945-955.
17. De Pergola G., Pannacciulli N., Coviello M. et al. sP- selectin plasma levels in obesity: association with insulin resistance and related metabolic and pro- thrombotic factors. NutrMetabCardiovasc Dis. 2008; 18: 227-232.
18. Eichinger S., Hron G., Bialonczyk С. et al. Overweight, obesity, and the risk of recurrent venous thromboembolism. Arch Intern Med. 2008; 168: 1678-1683.
19. Faber D.R., de Groot P.G., Visseren F.L. Role of adpose tissue in haemostasis, coagulation and fibrnolysis. Obes Rev. 2009; 10: 554-563.
20. Furie B., Furie B.C. Mechanisms of thrombus formation. N Engl J Med. 2008; 359: 938-949.
21. Gaspsyryan A.Y., Ayvazyan L., Mikhailidis D.P., Kitas G.D. Mean platelet volume: a link between thrombosis and inflammation? Curr Pharm Des. 2011; 17: 47-58.
22. Goralski K.B., Sinai C.J. Type 2 diabetes and cardiovascular disease: getting to the fat of the matter. Can J PhysiolPharmacol. 2007; 85: 113-132.
23. Gregor M.F., Hotamisligil G.S. Thematic review series: Adipocyte Biology. Adipocyte stress: the endoplasmic; reticulum and metabolic disease. J .Lipid Res. 2007; 48: 1905-1914.
24. Hajer G.R., van Haeften T.W., Visseren F.L. Adipose tissue dysfunction in obesity, diabetes, and vascular diseases. Eur Heart J. 2008; 29: 2959-2971.
25. Hernandez Vera R., Vilahur G., Badimon L. Obe­sity with insulin resistance increase thrombosis in wild-type and bone marrow-transplanted Zucker fatty rats. ThrombHaemost. 2013; 109: 319-327.
26. Hernandez Vera R., Vilahur G., Ferrer-Lorente R. et al. Platelets derived from the bone marrow of diabetic animals show deregulated endoplasmic reticulum stress proteins that contribute to increased thrombosis. ArteriosclerThromb Vase Biol. 2012; 32: 2141-2148.
27. Ibanez B., Vilahur G., Badimon J.J. Plaque progression and regression in atherothrombosis. J ThrombHaemost. 2007; 5 (1): 292-299.
28. James A.H. Venous thromboembolism in pregnancy. ArteriosclerThrombVasc Biol. 2009; 29: 326-331.
29. Kato H., Kashiwagi H., Shiraga M. et al. Adiponectin acts as an endogenous antithrombotic factor. ArteriosclerThromb Vase Biol. 2006; 26: 224-230.
30. Kopp C.W., Kopp H.P., Steiner S. et al. Weight loss reduces tissue factor in morbidly obese patients. Obes Res. 2003; 11: 950-956.
31. Libby P., Ridker P.M., Hansson G.K. Progress and challenges in translating the biology of atherosclerosis. Nature. 2011; 473: 317-325.
32. Lijnen H., Collen D. Molecular and cellular basis of fibrinolysis. In: Hoffman R. Benz E.J., Shattil S.J., Furie В. et al. (eds). Elsevier: Philadelphia. 2005.
33. Lumeng C.N., Bodzin J.L., Saltiel A.R. Obesity induces a phenotypic switch in adipose tissue macrophage polarization. J Clin Invest. 2007; 117: 175-184.
34. Mattu H.S., Randeva H.S. The role of adipokines in cardiovascular disease. J Endocrinol. 2013; 216: 17-3.
35. Maury E., Brichard S.M. Adipokine dysregulation, adipose tissue inflammation and metabolic syndrome. Mol Cell Endocrinol. 2010; 314:1-16.
36. Meade T.W., Ruddock V., Stirling Y. et al. Fibrinolytic activity, clotting factors, and long-term incidence of ischaemic heart disease in the Northwick Park Heart Study. Lancet. 1993; 342: 1076-1079.
37. Molins В., Pena E., de la Torre R., Badimon L. Monomeric C-reactive protein is prothrombotic and dissociates from circulating pentameric C-reactive protein on adhered activated platelets under flow. Cardiovasc Res. 2011; 92: 328-337.
38. Mottillo S., Filion K.B., Genest J. et al. The metabolic syndrome and cardiovascular risk a systematic review and meta-analysis. Am CollCardiol. 2010; 56: 1113-1132.
39. Murakami T., Horigome H., Tanaka K. et al. Impact of weight reduction on production of pla- telet-derived microparticles and fibrinolytic parameters in obesity. Thromb Res. 2007; 119: 45-53.
40. Nagai N., Hoylaerts M.F., Cleuren A.C. et al. Obesity promotes injury induced femoral artery thrombosis in mice. Thromb Res. 2008; 122: 549-555.
41. Napoleone E., Ai D.I., Amore С et al. Leptin induces tissue factor expression in human peripheral blood mononuclear cells: a possibledink between obesity and cardiovascular risk? J ThrombHaemost. 2007; 5: 1462-1468.
42. Natal C., Restituto P., Inigo С. et al. The proinflam- matory mediator CD40 ligand is increased in the metabolic syndrome and modulated by adiponec- tin. J ClinEndocrinolMetab. 2008; 93: 2319-2327.
43. Poirier P., Giles T.D., Bray G.A. et al. Obesity and cardiovascular disease: pathophysiology, evaluation, and effect of weight loss. Circulation. 2006; 113: 898-918.
44. Rega G., Kaun C., Weiss T.W. et al. Inflammatory cytokines interleukin-6 and oncostatin m induce plasminogen activator inhibitor-1 in human adipose tissue. Circulation. 2005; 111: 1938-1945.
45. Rega-Kaun G., Kaun C., Wojta J. More than a simple storage organ: Adipose tissue as a source of adipokines involved in cardiovascular disease. ThrombHaemost. 2013; 110. DOI:10.1160/TH13-03-0212.
46. Russo I., Traversa M., Bonomo K. et al. In central obesity, weight loss restores platelet sensitivity to nitric oxide and prostacyclin. Obesity. 2010; 18:788-797.
47. Samad F., Pandey M., deWaard V., Loskutoff D. Elevated PAI-1 and tissue factor gene expression in obese mice: a possible mechanism for the increased risk for cardiovascular disease associated with obesity. FibrinolProteol. 1997; 11: 17.
48. Steffen L.M., Cushman M., Peacock J.M. et al. Metabolic syndrome and risk of venous thromboembolism: Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology. J ThrombHaemost. 2009; 7: 746-751.
49. Targher G., Zoppini G., Moghetti P., Day C.P. Disorders of coagulation and hemostasis in abdominal obesity: emerging role of fatty liver. SeminThrombHemost. 2010; 36: 41-48.
50. Xie H., Sheng L., Zhou H., Yan J. The role of TLR4 in pathophysiology of antiphospholipid syndrome-associated thrombosis and pregnancy morbidity. Br J Haematol. 2013 Oct 8. DOI: 10.1111/bjh.12587. [Epub ahead of print].

1. Makatsariya A.D., Bitsadze V.O. Antiphospholipid syndrome – the immune thrombophilia in obstetrics and gynecology [Antifosfolipidnyi sindrom – immunnaya trombofiliya v akusherstve i ginekologii (in Russian)]. Moscow. 2013; 485 s.
2. Makatsariya A.D., Beloborodova E.V., Baimuradova S.M., Bitsadze V.O. Gepergomot sisteinemiya and pregnancy complications [Gepergomot sisteinemiya i oslozhneniya beremennosti (in Russian)]. Moscow. 2007; 216 s.
3. Ageno W., Becattini C., Brighton T. et al. Cardiovascular risk factors and venous thromboembolism: a meta-analysis. Circulation. 2008; 117: 93-102.
4. Aguilera C.M., Ramirez-Tortosa M.C., Mesa M.D., Gil A. Protective effect of monounsaturated and polyunsaturated fatty acids on the development of cardiovascular disease. Nutr Hosp. 2001; 16: 78-91.
5. Allman-Farinelli M.A. Obesity and venous thrombosis: a review. SeminThrombHemost. 2011; 37: 903-907.
6. Anfossi G., Russo I., Trovati M. Platelet dysfunction in central obesity. NutrMetabCardiovasc Dis. 2009; 19: 440-449.
7. Aubert H., Frere C., Aillaud M.F. et al. Weak and non-independent association between plasma TAFI antigen levels and the insulin resistance syndrome. J ThrombHaemost. 2003; 1: 791-797.
8. Badimon L., Hernandez Vera R., Vilahur G. Atherothrombotic risk in obesity. Hamostaseologie. 2013; 33: 259-68.
9. Badimon L., Storey R.F., Vilahur G. Update on lipids, inflammation and atherothrombosis. ThrombHaemost. 2011; 105 (1): 34-42.
10. Badimon L., Vilahur G. Coronary atherothrombotic disease: progress in antiplatelet therapy. Rev EspCardiol. 2008; 61: 501-513.
11. Battinelli E.M., Bauer K.A. Thrombophilias in pregnancy. HematolOncolClin North Am. 2011 Apr; 25 (2): 323-33.
12. Bavbek N., Kargili A., Kaftan О. et al. Elevated concentrations of soluble adhesion molecules and large platelets in diabetic patients: are they markers of vascular disease and diabetic nephropathy? ClinApplThrombHemost. 2007; 13: 391-397.
13. Boden G. Obesity and free fatty acids. EndocrinolMetabClin North Am. 2008; 37: 635-646.
14. Corsonello A., Perticone F., Malara A. et al. Leptin- dependent platelet aggregation in healthy, overweight and obese subjects. Int J ObesRelatMetabDisord. 2003; 27: 566-573.
15. Davi G., Guagnano M.T., Ciabattoni G. et al. Platelet activation in obese women: role of inflammation' and oxidant stress. JAMA. 2002; 288: 2008-2014.
16. De Ferranti S., Mozaffarian D. The perfect storm: obesity, adipocyte dysfunction, and metabolic consequences. Clin Chem. 2008; 54: 945-955.
17. De Pergola G., Pannacciulli N., Coviello M. et al. sP- selectin plasma levels in obesity: association with insulin resistance and related metabolic and pro- thrombotic factors. NutrMetabCardiovasc Dis. 2008; 18: 227-232.
18. Eichinger S., Hron G., Bialonczyk С. et al. Overweight, obesity, and the risk of recurrent venous thromboembolism. Arch Intern Med. 2008; 168: 1678-1683.
19. Faber D.R., de Groot P.G., Visseren F.L. Role of adpose tissue in haemostasis, coagulation and fibrnolysis. Obes Rev. 2009; 10: 554-563.
20. Furie B., Furie B.C. Mechanisms of thrombus formation. N Engl J Med. 2008; 359: 938-949.
21. Gaspsyryan A.Y., Ayvazyan L., Mikhailidis D.P., Kitas G.D. Mean platelet volume: a link between thrombosis and inflammation? Curr Pharm Des. 2011; 17: 47-58.
22. Goralski K.B., Sinai C.J. Type 2 diabetes and cardiovascular disease: getting to the fat of the matter. Can J PhysiolPharmacol. 2007; 85: 113-132.
23. Gregor M.F., Hotamisligil G.S. Thematic review series: Adipocyte Biology. Adipocyte stress: the endoplasmic; reticulum and metabolic disease. J .Lipid Res. 2007; 48: 1905-1914.
24. Hajer G.R., van Haeften T.W., Visseren F.L. Adipose tissue dysfunction in obesity, diabetes, and vascular diseases. Eur Heart J. 2008; 29: 2959-2971.
25. Hernandez Vera R., Vilahur G., Badimon L. Obe­sity with insulin resistance increase thrombosis in wild-type and bone marrow-transplanted Zucker fatty rats. ThrombHaemost. 2013; 109: 319-327.
26. Hernandez Vera R., Vilahur G., Ferrer-Lorente R. et al. Platelets derived from the bone marrow of diabetic animals show deregulated endoplasmic reticulum stress proteins that contribute to increased thrombosis. ArteriosclerThromb Vase Biol. 2012; 32: 2141-2148.
27. Ibanez B., Vilahur G., Badimon J.J. Plaque progression and regression in atherothrombosis. J ThrombHaemost. 2007; 5 (1): 292-299.
28. James A.H. Venous thromboembolism in pregnancy. ArteriosclerThrombVasc Biol. 2009; 29: 326-331.
29. Kato H., Kashiwagi H., Shiraga M. et al. Adiponectin acts as an endogenous antithrombotic factor. ArteriosclerThromb Vase Biol. 2006; 26: 224-230.
30. Kopp C.W., Kopp H.P., Steiner S. et al. Weight loss reduces tissue factor in morbidly obese patients. Obes Res. 2003; 11: 950-956.
31. Libby P., Ridker P.M., Hansson G.K. Progress and challenges in translating the biology of atherosclerosis. Nature. 2011; 473: 317-325.
32. Lijnen H., Collen D. Molecular and cellular basis of fibrinolysis. In: Hoffman R. Benz E.J., Shattil S.J., Furie В. et al. (eds). Elsevier: Philadelphia. 2005.
33. Lumeng C.N., Bodzin J.L., Saltiel A.R. Obesity induces a phenotypic switch in adipose tissue macrophage polarization. J Clin Invest. 2007; 117: 175-184.
34. Mattu H.S., Randeva H.S. The role of adipokines in cardiovascular disease. J Endocrinol. 2013; 216: 17-3.
35. Maury E., Brichard S.M. Adipokine dysregulation, adipose tissue inflammation and metabolic syndrome. Mol Cell Endocrinol. 2010; 314:1-16.
36. Meade T.W., Ruddock V., Stirling Y. et al. Fibrinolytic activity, clotting factors, and long-term incidence of ischaemic heart disease in the Northwick Park Heart Study. Lancet. 1993; 342: 1076-1079.
37. Molins В., Pena E., de la Torre R., Badimon L. Monomeric C-reactive protein is prothrombotic and dissociates from circulating pentameric C-reactive protein on adhered activated platelets under flow. Cardiovasc Res. 2011; 92: 328-337.
38. Mottillo S., Filion K.B., Genest J. et al. The metabolic syndrome and cardiovascular risk a systematic review and meta-analysis. Am CollCardiol. 2010; 56: 1113-1132.
39. Murakami T., Horigome H., Tanaka K. et al. Impact of weight reduction on production of pla- telet-derived microparticles and fibrinolytic parameters in obesity. Thromb Res. 2007; 119: 45-53.
40. Nagai N., Hoylaerts M.F., Cleuren A.C. et al. Obesity promotes injury induced femoral artery thrombosis in mice. Thromb Res. 2008; 122: 549-555.
41. Napoleone E., Ai D.I., Amore С et al. Leptin induces tissue factor expression in human peripheral blood mononuclear cells: a possibledink between obesity and cardiovascular risk? J ThrombHaemost. 2007; 5: 1462-1468.
42. Natal C., Restituto P., Inigo С. et al. The proinflam- matory mediator CD40 ligand is increased in the metabolic syndrome and modulated by adiponec- tin. J ClinEndocrinolMetab. 2008; 93: 2319-2327.
43. Poirier P., Giles T.D., Bray G.A. et al. Obesity and cardiovascular disease: pathophysiology, evaluation, and effect of weight loss. Circulation. 2006; 113: 898-918.
44. Rega G., Kaun C., Weiss T.W. et al. Inflammatory cytokines interleukin-6 and oncostatin m induce plasminogen activator inhibitor-1 in human adipose tissue. Circulation. 2005; 111: 1938-1945.
45. Rega-Kaun G., Kaun C., Wojta J. More than a simple storage organ: Adipose tissue as a source of adipokines involved in cardiovascular disease. ThrombHaemost. 2013; 110. DOI:10.1160/TH13-03-0212.
46. Russo I., Traversa M., Bonomo K. et al. In central obesity, weight loss restores platelet sensitivity to nitric oxide and prostacyclin. Obesity. 2010; 18:788-797.
47. Samad F., Pandey M., deWaard V., Loskutoff D. Elevated PAI-1 and tissue factor gene expression in obese mice: a possible mechanism for the increased risk for cardiovascular disease associated with obesity. FibrinolProteol. 1997; 11: 17.
48. Steffen L.M., Cushman M., Peacock J.M. et al. Metabolic syndrome and risk of venous thromboembolism: Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology. J ThrombHaemost. 2009; 7: 746-751.
49. Targher G., Zoppini G., Moghetti P., Day C.P. Disorders of coagulation and hemostasis in abdominal obesity: emerging role of fatty liver. SeminThrombHemost. 2010; 36: 41-48.
50. Xie H., Sheng L., Zhou H., Yan J. The role of TLR4 in pathophysiology of antiphospholipid syndrome-associated thrombosis and pregnancy morbidity. Br J Haematol. 2013 Oct 8. DOI: 10.1111/bjh.12587. [Epub ahead of print].

Хромылев Алексей Викторович – аспирант кафедры акушерства и гинекологии, ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова. Адрес: ул. Трубецкая, 8, стр. 2, Москва, Россия, 119048. E-mail: khromilev@mail.ru.

Khromylev Aleksei Viktorovich – graduate student of the Department of Obstetrics and Gynecology, First Moscow State Medical Sechenov University. Address: ul. Trubetskaya, 8, str. 2, Moscow, Russia, 119048. E-mail: khromilev@mail.ruru.